La proteina antitumorale 53, o p53, è un fattore di trascrizione che si occupa della regolazione del ciclo cellulare. Ha un ruolo attivo nel controllo negativo delle cellule in progressione cancerosa e, per questo motivo, è definita una proteina a forte carattere antitumorale. Il numero facente parte del nome deriva dal peso molecolare della molecola.
Il ruolo della p53 è molto articolato. In sintesi, la proteina è capace di percepire alterazioni del genoma e attivare, tramite una segnalazione, i processi di riparazione del DNA. Quando manca la possibilità di seguire la strada della riparazione, la p53 è capace d'iniziare il processo di morte cellulare programmata, o apoptosi, eliminando - di fatto - la possibilità di evoluzione della cellula in primordio tumorale.
I livelli di p53 in una cellula sana sono molto bassi mentre l'espressione nelle cellule tumorali oppure nelle cellule danneggiate è quantitativamente aumentata. Il sensibile aumento di quantità indica che la proteina è attivamente coinvolta nel tentativo di veicolare la cellula verso l'apoptosi oppure, nei casi dove questo sia possibile, tentare di fermare il ciclo cellulare per mettere in atto la riparazione del DNA.
Struttura
La proteina p53 è un tetramero, formato da diverse sezioni o domini. Il dominio N-terminale è un attivatore della trascrizione, al centro è presente un dominio capace di legarsi al DNA attraverso il riconoscimento di una sequenza palindroma di 10 paia di basi, mentre il dominio C-terminale riconosce il DNA a singolo filamento e, di conseguenza, riconosce il DNA danneggiato.
Struttura e domini della proteina p53.
Mutazioni
Le mutazioni della struttura della p53 provocano l'aumento della frequenza di tumori. Questo avviene a causa della dominanza negativa della struttura modificata rispetto a quella normale. In altre parole, la sostituzione di una forma proteica variata influisce sulla funzionalità della proteina, spesso in negativo. Un dominante negativo della p53 rappresenta una forma mutata che della proteina che impatta negativamente sulla cellula giacché impedisce il controllo del ciclo cellulare oppure della riparazione del DNA e, di fatto, non riesce a bloccare la progressione verso una cellula cancerosa.
La possibilità di codificare per la proteina p53 funzionale garantisce il corretto controllo sulla potenziale trasformazione da cellula normale a cellula tumorale. La dominanza negativa delle alloforme, invece, permette alla cellula di completare il ciclo cellulare e la
mitosi in modo incontrollato, portando alla formazione dei tumori. Allo stesso modo, carenze della p53 si traducono in assoluta facilità della progressione tumorale
Capacità e ruolo antitumorale
La proteine p53 agisce come controllore della corretta progressione della cellula all'interno del proprio ciclo cellulare. L'attività delle proteine può essere schematizzata i tre eventi:
- In caso di DNA danneggiato attiva la trascrizione dei geni riparatori.
- In caso di DNA irreparabile, nelle fasi iniziali del ciclo cellulare, attiva la trascrizione di proteine che bloccano il ciclo cellulare, inattivando le cicline.
- In caso di DNA irreparabile, nelle fasi avanzate del ciclo cellulare, induce l'apoptosi.
Non è chiaro come avvengano i meccanismi che permettono alla proteina di veicolare il blocco cellulare oppure l'apoptosi. È tuttavia certo che intervengono altre proteine che sono capaci di bloccare l'attività di p53. MDM2 rappresenta il principale inibitore della proteina. L'espressione di MDM2 di fatto può fisiologicamente bloccare l'attività della proteina p53 in tutti i casi nei quali il DNA può essere riparato ma, allo stesso tempo, la sovraespressione di MDM2 può coadiuvare la progressione cancerosa della cellula.
HPV e p53
La proteina p53 è bloccata dall'espressione della proteina E6 dell'HPV (papillomavirus umano). Per questo motivo, il virus ha capacità oncologiche, poiché è capace d'interferire con i sistemi di controllo antitumorali della cellula.
Genetica Mendeliana: Genotipo, fenotipo, linea pura, dominanza.
Struttura e funzione del cromosoma: Telomero, centromero, cromatina, cromosomi sessuali.
Struttura e funzione del gene: Gene costitutivo, geni associati, geni omologhi, geni paraloghi.
Ingegneria genetica: Mappatura (mappatura genetica, mappatura fisica), mappatura S1, libreria genomica, libreria di cDNA.
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