L'apoptosi è un evento di morte cellulare programmata di natura fisiologica. In un organismo sano è normale che un numero, anche elevato, di cellule muoiano per motivi che possono essere molto differenti. Una cellula con un danno al DNA attiva, ad esempio, un sistema di autocontrollo che porta alla distruzione per apoptosi. Altre cellule possono andare incontro a morte programmata poiché hanno compiuto il loro destino metabolico o, più genericamente, fisiologico.

Apoptosi e omeostasi

L'apoptosi, a differenza della necrosi è un evento che accompagna l'organismo. L'apoptosi, pur determinando la morte della cellula, contribuisce al mantenimento dell'omeostasi, giacché  mantiene pressoché eguale il rapporto tra numero di nuove cellule e cellule eliminate. Se non esistesse l'apoptosi ogni organismo accumulerebbe un gran numero di cellule ormai non vitali o, in casi particolari, perfino nocive.

Attivazione dell'apoptosi

Una cellula in fase apoptotica compie una serie di processi, con un metodo "ordinato" e sequenziale. A monte dell'apoptosi vi è sempre un segnale, che può essere esterno (via estrinseca) o interno (via intrinseca). Questo segnale si propaga lungo una serie di intermedi enzimatici, che hanno il ruolo di "controllare" l'apoptosi per evitare che venga innescata senza una ragione o troppo precocemente. Le unità effettrici, in altre parole gli enzimi che comportano la distruzione dei compartimenti cellulari, sono rappresentate da una famiglia di proteine chiamate caspasi.

In linea generale l'apoptosi è innescata da induttori apoptotici che possono essere di natura virale, endogeni, fattori tumorali, xenobiotici e chemioterapici.

Fasi apoptosi

Fasi dell'apoptosi

Ruolo delle caspasi

Le caspasi sono classificabili come particolari proteasi che presentano un caratteristico residuo di cisteina. L'azione delle caspasi è specifica soltanto su alcuni tipi di proteine; questa caratteristica può apparire come una limitazione ma, in realtà, rappresenta un sistema economico per portare al termine il processo apoptotico con un minore dispendio di energia.

Caspasi e domini

Domini delle caspasi.

La distruzione proteolitica è, difatti, un processo attivo, che richiede ATP. Se esistessero moltissime caspasi la cellula potrebbe non avere sufficienti risorse energetiche per le reazioni di demolizione delle proteine. Poche caspasi, mirate a specifici e vitali punti della cellula, permettono di economizzare il processo e, allo stesso tempo, di renderlo più ordinato.

Bersaglio delle caspasi
Bersaglio Azione
FAK (protein-chinasi) L'inattivazione delle FAK comporta il distacco del citoscheletro da alcune proteine di membrana.
Raf1 (protein-chinasi) Inattivazione della comunicazione tra esterno e DNA, mediante un recettore di membrana.
PKB (protein-chinasi) Inibizione della risposta a segnali di stimolo di crescita.
Lamine Distruzione dell'involucro nucleare.
Citoscheletro Specifiche caspasi idrolizzano i filamenti intermedi di actina e la proteina tubulina.
DNA Mediante una specifica DNA-asi che migra nel nucleo e frammenta il DNA

 Via estrinseca dell'apoptosi

Nella via estrinseca dell'apoptosi la cellula termina il proprio percorso vitale a seguito di uno stimolo esterno recepito, solitamente, mediante un recettore di membrana. I fattori di necrosi tumorale, o TNF, sono le proteine che segnalano alla cellula di iniziare la via apoptotica. I recettori di membrana sono differenti ma tutti sembrano avere una struttura simile a FAS (CD95), un trimero transmembrana, che lega a sé il ligando-FAS iniziando, di fatto, il primo step apoptotico. In linea generale, i recettori appartengono alla classe dei recettori FAS. Al recettore è, generalmente, accompagnato un dominio transmembrana e un dominio DD (death domain o dominio della morte); al DD segue un adattatore che si interfaccia direttamente con le caspasi.

Via estrinseca dell'apoptosi

Via estrinseca dell'apoptosi.

 

La via estrinseca mediata da FAS viene operata attraverso l'attivazione della caspasi 8 che, dimerizzando, attiva mediante taglio proteolitico una caspasi 3 che, a sua volta interagisce con il complesso CAD/ICAD. Questo complesso, in forma di dimero è inattivo, ed è attivato dalla caspasi 3 che rimuove il dominio ICAD, che assolve un ruolo inibitorio nei confronti di CAD. CAD, a questo punto, opera un'azione di lisi del DNA.

Le caspasi, normalmente presenti nella cellula sotto forma di pro-caspasi, sono attivate mediante una serie di reazioni enzimatiche a cascata che determinano, come ultimo passo, l'attivazione di una caspasi esecutrice. La ragione per la quale esiste sia la cascata, sia un enzima poco attivo quale la pro-caspasi, è da ricercare nel delicato ruolo che le proteine apoptotiche appena elencate possiedono. Se venisse, erroneamente, attivata la cascata apoptotica la cellula andrebbe incontro a morte certa. Pertanto il meccanismo è finemente regolato e bilanciato.

Via intrinseca dell'apoptosi

Nella via intrinseca il segnale che avvia l'apoptosi è prodotto internamente alla cellula. Gli eventi che stimolano l'apoptosi sono molti e variano dal danno ossidativo, ad esempio a seguito di esposizione a ossigeno, ad eccessivo accumulo di calcio, o anche al danno a livello del DNA. Attualmente non è chiaro come la cascata intrinseca possa attivarsi ma, probabilmente, è il risultato di un mancato equilibrio tra proteine pro-apoptotiche e proteine anti-apoptotiche presenti, ambedue, a livello del citoplasma. In questa logica, quando la seconda classe è inibita, le proteine pro-apoptotiche sembrano legarsi alla membrana del mitocondrio, formando un complesso che modifica la permeabilità della membrana. Il mitocondrio rilascia, a sua volta, delle molecole pro-apoptotiche, tra cui il citocromo c, che avviano la cascata apoptotica.

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