Regolazione della glicolisi - biochimica

La glicolisi è un evento enzimatico molto importante per l'intero metabolismo cellulare. È un processo metabolico centrale, dal quale la cellula ricava energica chimica sotto forma di ATP e NADH. Se la glicolisi fosse sempre "attiva" la cellula, in brevissimo tempo, consumerebbe tutto il glucosio disponibile e, di conseguenza, lo spreco energetico sarebbe limitante per la funzionalità - e la sopravvivenza - della cellula stessa.

Per le ragioni appena esposte è necessario che la cellula riesca a modulare e regolare la glicolisi affinché questo importante processo metabolico non consumi il glucosio disponibile e non interferisca con altri cicli o percorsi metabolici. Gli enzimi chiave della modulazione glicolitica sono le fosfofruttochinasi.

Fosfofruttochinasi-1 e regolazione della glicolisi

La regolazione della velocità della glicolisi, che determina il rate di consumo di glucosio e di produzione di ATP e NADPH, avviene grazie a una serie d'interazioni molecolari con un enzima chiave del processo metabolico: la fosfofruttochinasi-1. Tale enzima regola la sintesi del fruttosio-1,6-bisfosfato a partire dal fruttosio-6-fosfato. La fosfofruttochinasi-1 è un enzima modulato allostericamente.

Se la glicolisi non fosse controllata la demolizione del glucosio procederebbe in modo anomalo. Demolire il glucosio, difatti, vuol dire ricavare dalla sua ossidazione dell'energia necessaria per i processi cellulari. In caso di sforzo muscolare, ad esempio, vi è una reale necessità energetica che giustifica la massima velocità della glicolisi. Durante il riposo, invece, tale richiesta energetica non è elevata poiché la cellula necessita di una minore quantità di risorse. Produrre un eccesso di ATP è, pertanto, inutile e il sistema cellulare deve possedere almeno un punto di controllo che possa rallentare la sintesi durante i periodi di scarsa richiesta per riprenderla nel momento del bisogno. 

Il punto di controllo della glicolisi è rappresentato dall'enzima fosfofruttochinasi-1 che recepisce dei segnali intracellulari, sotto forma di variazioni della concentrazione di molecole, capaci di modulare l'attività enzimatica. La fosfofruttochinasi-1 è un enzima allosterico; questo significa che il suo lavoro può essere influenzato dalla concentrazione di una o più molecole, che possono inibire la sintesi oppure promuoverla.

Le molecole che inibiscono la fosfofruttochinasi sono l'ATP e il citrato mentre le molecole che promuovono la sintesi sono l'AMP, l'ADP e il fruttosio-2,6-bisfosfato.

L'ATP è il prodotto finale della glicolisi. Una concentrazione elevata di ATP indica che la cellula non ha necessità di demolire il glucosio in quanto il suo fabbisogno energetico è abbondantemente soddisfatto.

Una grande quantità di ADP o AMP, invece, significa che la cellula ha in corso delle reazioni che richiedono energia, sotto forma di ATP, per cui la valvola di controllo della glicolisi deve essere necessariamente aperta.

Durante la fase di riposo l'ATP è poco richiesto. Per questo motivo il bilancio tra ATP consumato e ATP prodotto deve rimanere eguale o, in altre parole, la cellula inibendo la glicolisi limita la produzione di ATP. Nelle fasi di richiesta energetica, ad esempio nelle cellule muscolari in fase d'intensa contrazione, la produzione di ATP deve essere velocizzata. La fosfofruttochinasi-1, è modulata allostericamente, a livello del sito di attivazione, dall'AMP e dall'ADP. La fosfofruttochinasi modulata positivamente, in altre parole, accelera il metabolismo di conversione del fruttosio-6-fosfato in fruttosio-1,6-bisfosfato.

Un'altra molecola molto importante per la regolazione della glicolisi è il fruttosio-2,6-bisfosfato che è sintetizzato a partire dal fruttosio-6-fosfato per azione di una fosfofruttochinasi-2. La molecola in questione ha un ruolo fondamentale nella glicolisi in quanto amplifica l'azione positiva dell' AMP o dell'ATP.

Il citrato, che è un intermedio del ciclo di Krebs, è un potente disattivante della fosfofruttochinasi-1. L'accumulo di citrato, infatti, è segno che il ciclo di Krebs sta procedendo troppo velocemente e, di conseguenza, la glicolisi deve essere rallentata.

Regolazione nelle piante

La regolazione della fosfofruttochinasi-1, nelle piante, è differente rispetto a quanto avviene negli animali. Negli cellule animali, come riportato in precedenza, la fosfofruttochinasi-1 è molto sensibile alla concentrazione di ATP (modulatore negativo) e ADP/AMP (modulatori positivi). Nelle piante la fosfofruttochinasi è sensibile al fosfoenolpiruvato (modulatore negativo) e al fosfato inorganico (modulatore positivo).

Modulazione allosterica del fruttosio-2,6-bisfosfato

Il fruttosio-2,6-bisfosfato è un potente modulatore allosterico della glicolisi. È sintetizzato a partire dal fruttosio-6-fosfato che è un intermedio della glicolisi. La fosfofruttochinasi-1 catalizza la formazione di fruttosio-1,6-bisfosfato mentre la fosfofruttochinasi-2 catalizza la formazione del fruttosio-2,6-bisfosfato.

Il F26BP amplifica l'azione dell'AMP e dell' ADP e induce una maggiore velocità della fosfofruttochinasi-1.

Anche il fruttosio-2,6-bisfosfato è soggetto a una azione modulatrice allosterica in quanto il glucagone, che è l'ormone che segnala bassi livelli di glucosio, blocca l'attività della fosfofruttochinasi-2 e di conseguenza blocca la sintesi del fruttosio-2,6-bisfosfato. Questo fenomeno ha una spiegazione che trova riscontro nei periodi durante i quali la concentrazione di glucosio ematico è molto bassa. In questi frangenti si ha necessità di produrre nuovo glucosio con la gluconeogenesi anziché di demolirlo con la glicolisi.