Regolazione del metabolismo del glucosio

Il glucosio è un nutriente universale, assunto mediante la dieta, oppure biosintetizzato nella via delle gluconeogenesi. Il ruolo fondamentale del glucosio, nel contesto del metabolismo, rende necessaria una regolazione cellulare precisa ed efficace. Il glucosio non è, soltanto, ossidato nella glicolisi per fornire energia sotto, ma può essere il substrato per la glicogenosintesi, che porta alla formazione del glicogeno, e della via di biosintesi dei pentoso fosfati.

La modulazione del glucosio avviene a livello enzimatico. La cellula, in risposta a numerosi stimoli ed eventi esterni, ad esempio in base alla richiesta di energia, può indurre o reprimere i cosiddetti enzimi chiave che possono alterarare la velocità di biosintesi del prodotto finale. Ad esempio una modulazione negativa della glicolisi porta alla disattivazione di alcuni enzimi, con un conseguente calo di produzione di piruvato, ATP e NADH.

Regolazione ormonale: insulina e glucagone

L'insulina e il glucagone rappresentano gli ormini che controllano la concentrazione del glucosio nel plasma sanguigno.

Insulina

L'insulina è prodotto dalle cellule beta del pancreas endocrino in risposta ad alti livello di concentrazione di glucosio ematico. Per questa ragione è un ormone ipoglicemizzante. L'insulina è secreta come pre-pro-ormone che, in due differenti percorsi metabolici, è dapprima metabolizzato a pro-insulina e, soltanto alla fine, metabolizzata in forma di insulina. Generalmente le vie ossidative sono modulate mediante defosforilazioni a livello degli enzimi corrispettivi. Le vie riduttive, invece, vengono instradate con una fosforilazione dell'enzima.

Ruolo dell'insulina

  • Aumento della permeabilità dei trasportatori GLUT-4;
  • Aumento del rate della glicolisi mediante una modulazioni sull'enzimi fosfofruttochinasi-2 e piruvato chinasi;
  • Aumento del rate della glicogenosintesi, mediante una modulazione positiva sull'enzima glicogeno sintasi;
  • Aumento della biosintesi degli acidi grassi attraverso una modulazione positiva sull'enzima acetil-CoA-carbossilasi;
  • Inibizione della glicogenolisi mediante una inattivazione dell'enzima glicogeno fosforilasi;
  • Inibizione della gluconeogenesi mediante fosforilazione dell'enzima fosfofruttochinasi 2;

Glucagone

Il glucagone, a differenza dell'insulina ha un ruolo iperglicemizzante. È secreto dalle cellula alfa del pancreas, che rispondono a bassi livelli di glucosio ematico.

Ruolo del glucagone

  • Aumento della glicogenolisi mediante attivazione dell'enzima glicogeno fosforilasi;
  • Aumento della lipolisi con azione diretta sulla lipasi ormone sensibile;
  • Inibizione della glicolisi, mediante una fosforilazione della fosfofruttochinasi-2, attivando dunque la capacità fosforilasica nei confronti del fruttosio-2,6-bisfosfato, e sull'enzima piruvato chinasi;
  • Inibizione della sintesi degli acidi grassi con azione sull'enzima acetil-CoA-carbossilasi;
  • Inibizione della sintesi del glicogeno, mediante azione sull'enzima glicogeno sintasi;

Regolazione della glicolisi

La glicolisi è una via metabolica ubiquitaria nella quale il glucosio introdotto nella cellula, mediante i trasportatori glut, è ossidato in dieci reazioni enzimaticamente favorite per la produzione di piruvato, ATP, e NADH. La glicolisi è rallentata quando la cellula non ha necessità di ottenere "energia"; in altre parole un eccesso di molecole ad alto contenuto di energia, o degli intermedi delle vie metaboliche ossidative, agiscono su specifici enzimi che rallentano la velocità di catalisi e, di conseguenza la glicolisi stessa.

Regolazione del trasporto di glucosio

Il glucosio è presente nel torrente sanguigno in concentrazione media paria a 5mM. Subito dopo un pasto, specialmente se ricco di zuccheri, la presenza dell'esoso aumenta fino ad arrivare a livelli di 14mM. I trasportatori del glucosio, appartenenti alla famiglia GLUT, non sono omogenei ma si differenziano tra i differenti organi. Il pancreas, nella funzione delle cellule beta, ed il fegato possiedono trasportatori di glucosio con una bassa affinità, presentando una kM che oscilla tra 17 e 21mM. I trasportatori di glucosio delle cellule muscolari, invece, presentano un'alta affinità per il glucosio, con valori di kM pari a 5mM.

Modulazione della fosforilazione del glucosio

La tappa iniziale della glicolisi prevede la fosforilazione del glucosio in glucosio-6-fosfato ad opera di una esochinasi generica o una glucochinasi epatica. L'aggiunta di un radicale fosforico alla glicolisi impedisce la fuoriuscita dello zucchero dalla cellula e, per questa ragione, rappresenta una tappa chiave. Esochinasi e glucochinasi differiscono per l'affinità nei confronti del glucosio; l'esochinasi ha un'alta affinità, in relazione alla bassa kM, invece la glucochinasi epatica ha una bassa affinità.

Dal punto di vista metabolico, la differente affinità delle chinasi determina una modulazione più amplia di tutta la via glicolitica. Quando il glucosio epatico è a bassa concentrazione, ad esempio durante la fase di digiuno, le esochinasi catalizzano la trasformazione in glucosio-6-fosfato. Se la concentrazione di glucosio è alta interviene la glucochinasi epatica che, essendo a bassa affinità, ha un range di lavoro ideale ad elevati livelli di glucosio ematico.

Un altro meccanismo di controllo delle chinasi è determinato dalla concentrazione del glucosio-6-fosfato che si comporta come inibitore delle esochinasi ma non della glucochinasi. Quando l'apporto di glucosio è basso, l'aumento di glucosio-6-fosfato indica che la cellula produce più ATP di quanto ne serva, per questa ragione l'inibizione dell'esochinasi blocca la via glicolitica. La bassa affinità della glucochinasi, viceversa, determina che l'enzima è attivo soltanto quando la concentrazione di glucosio è elevata, per cui la cellula deve provvedere, nel più breve tempo possibile, a eliminare l'eccesso di zucchero attivando la glicolisi.

Regolazione allosterica della fosfofruttochinasi-1

La fosfofruttochinasi-1, o PFK-1, è un enzima che catalizza la reazione di fosforilazione del fruttosio-6-fosfato, in fruttosio-1,6-bisfosfato. In condizioni di scarsa presenza di ATP, e elevata concentrazione di AMP, la PFK-1 catalizza alla massima velocità il trasferimento di un radicale fosforico dall'ATP al gruppo ossidrilico del chetopentoso. L'ATP è un modulatore allosterico della PFK-1 che agisce secondo uno schema a  feedback negativo: se la cellula non ha bisogno di energia allora ci sarà un eccesso di ATP che bloccal PFK-1.

Un altro modulatore allosterico della PFK-1 è il citrato, che è un intermedio del ciclo di Krebs. Quando il citrato è presente in quantità elevate modula negativamente l'attività della PFK-1. Anche in questo caso, l'eccesso di citrato, è indice di una sovraproduzione di energia.

La reazione operata dala PFK-1 è irreversibile, per questa ragione se avviene la fosforilazione del fruttosio la glicolisi procede, non potendo più "tornare indietro".

Fosfofruttochinasi-2 e fruttosio-2,6-bisfosfato

Il fruttosio-2,6-bisfosfato o F2,6BP è uno zucchero che modula la fosfofruttochinasi-1 in modo allosterico. Pur essendo prodotto a partire dal fruttosio-6-fosfato, non è un intermedio della glicolisi. L'enzima che catalizza la reazione F6P in F2,6BP è la fosfofruttochinasi-2 che è una proteina dalla doppia funzionalità.

La PFK-2 è una proteina dall'attività chinasica e fosfatasica. La prima funzionalità permette la biosintesi del fruttosio-2,6-bisfosfato, mediante l'addizione di un radicale fosforico sul C2 del fruttosio-6-fosfato. Lo stesso fosfato è rimosso dall'attività fosfatasica dell'enzima.

La regolazione dell'attività dell'enzima riguarda una modifica covalente individuata in una fosforilazione. Se l'enzima è fosforilato, generalmente identificato con la sigla P-PFK-2, l'attività sarà di tipo fosfatasica, mediante la quale il fruttosio-2-6-bisfosfato è defosforilato a fruttosio-6-fosfato. La defosforilazione della proteina determina una marcata attività chinasica, che aumenta la produzione di fruttosio-2,6-bisfosfato.

La regolazione di attività chinasica e fosfatasica, e di conseguenza la fosforilazione o la defosforilazione della PFK-2, avviene mediante un meccanismo di traduzione del segnale ormonale, in risposta alla concentrazione di glucosio ematico. In presenza di eleveta concentrazione di glucosio, l'ormone insulina agisce sulla PFK-2, mediante un sistema che la defosforila. Il glucagone, viceversa, è presente quando la concentrazione di glucosio ematico è relativamente bassa, per questa ragione l'ormone opera una fosforilazione sulla PFK-2.

Regolazione della piruvato chinasi

La piruvato chinasi, o PK, è l'enzima che, nella via glicolitica catalizza il trasferimento di un radicale fosforico dal fosfoenolpiruvato, all'ADP, che determina la biosintesi di un equivalente di ATP e un equivalente di piruvato. La piruvato chinasi possiede una modulazione da substrato ed una modulazione covalente.

Le molecole che interagiscono con la PK possono modulare un effetto positivo o negativo. Il fruttosio-1,6-bisfosfato è un promotore della reazione catalizzata dal PK, mentre l'ATP e l'alanina, biosintetizzata a partire dal piruvato, sono modulatori negativi.

La regolazione covalente avviene in base allo stato di fosforilazione della PK. Elevati livelli di glucagone, mediante un meccanismo di traduzione del segnale ormonale, determinano la fosforilazione della proteina e una conseguente inattivazione. La PK defosforilata, invece, è attiva.

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