Gluconeogenesi - biochimica

La gluconeogenesi è una via metabolica universale mediante la quale è possibile sintetizzare lo zucchero glucosio partendo da fonti non glucidiche. Il termine gluconeogenesi indica la sintesi (-genesi) di nuovo (neo-) glucosio; il nome stesso lascia intendere che il precursore a capo delle reazioni che fanno parte della via metabolica ha una natura diversa da quella dei glucidi. La gluconeogensi, in altre parole, è la via utilizzata dal metabolismo per la produzione del glucosio quando l'introduzione alimentare è insufficiente.

Da un punto di vista biologico, la gluconeogenesi permette di mantenere costante la glicemia, attraverso la fornitura continua di glucosio. La mancanza di glucosio ha ripercussioni immediate sull'organismo poiché diversi tipi di cellula basano quasi esclusivamente il proprio metabolismo dalla presenza dello zucchero.

Nella gluconeogenesi l'intermedio in comune, dunque definito "di partenza" è, normalmente, il piruvato, una molecola presente anche nel ciclo di Krebs, anche se l'elenco dei substrati è molto nutrito:

• Piruvato;
• Lattato;
• Intermedi del Ciclo di Krebs
• Aminoacidi;
• Glicerolo;

Cellule che operano la gluconeogenesi

Negli animali superiori, la gluconeogenesi avviene negliepatociti con un seguente trasferimento del glucosio nel sangue, immediatamente disponibile per le attività cellulari. Anche il rene, sebbene partecipi in misura minore, ha un ruolo nella biosintesi del glucosio. Per questo motivo, è comune identificare il processo biochimico con il termine di gluconeogenesi epatica.

Il processo di sintesi di glucosio è di fondamentale importanza in tutte le situazioni nelle quali la presenza dello zucchero è scarsa oppure assente; il glucosio è, infatti, la principale fonte energetica che alimenta il catabolismo cellulare. Il cervello, inoltre, utilizza come fonte primaria per il proprio metabolismo ingenti quantità di glucosio e, senza di esso, l'attività dei neuroni risulta essere sofferente.

Importanza della gluconeogenesi

La molecola di glucosio rappresenta il carburante di molti tessuti. Il cervello, ad esempio, utilizza in modo efficiente tale molecola prelevandola dal torrente sanguigno, arrivando a consumare oltre 100g dello zucchero per giorno. Una mancanza di glucosio, comunque, non condiziona negativamente la sola parte cerebrale in quanto questo zucchero è la fonte energetica di tutti gli altri tessuti e organi, compreso il cuore. 

Dal glucosio, attraverso la glicolisi si ricava l'ATP, o adenosintrifosfato, una molecola ad alta energia utilizzata come molecola di scambio nell'intero metabolismo cellulare. In altre parole, dall'ATP dipende in larga misura la sopravvivenza della cellula. Quando manca il glucosio, dunque, è l'intero organismo a risentirne.

Per questo motivo, è necessario un sistema di sintesi dello zucchero anche quando questo non è introdotto a sufficienza attraverso l'alimentazione, mediante il processo anabolico della gluconeogenesi. La disponibilità di glucosio, inoltre, non serve soltanto per l'uso "istantaneo" da parte dei tessuti ma è l'inizio per un'ulteriore via anabolica di sintesi dei polisaccaridi, composti riconducibili ad un insieme di molecole zuccherine (saccaridi), usati in modo particolare come fonti di energia di riserva.

Gluconeogenesi e sport

La gluconeogenesi assume un particolare valore nell'ambito della prestazione sportiva, sia agonistica che amatoriale. Durante l'esercizio fisico è necessario fornire costantemente glucosio per garantire la contrazione muscolare. All'inizio della prestazione sportiva l'apporto di glucosio è garantito dalla mobilitazione delle riserve di glicogeno presenti nel fegato e nel muscolo. In base all'intensità dell'attività, le riserve di glicogeno possono esaurirsi in un tempo più o meno breve e per garantire una costante concentrazione dello zucchero nel sangue, l'organismo attiva la gluconeogenesi adoperando differenti classi di molecole come fonti di carbonio.

Gluconeogenesi nella dieta

L'attivazione della gluconeogenesi può attivamente contribuire alla mobilitazione e al metabolismo dei grassi corporei. Il controllo del catabolismo dei grassi può avvenire grazie alla promozione delle vie gluconeogeniche mediante la modulazione quantitativa e qualitativa dei pasti. Questo principio è largamente utilizzato nei profili nutrizionali che si ispirano alla dieta chetogenica.

Regolazione della gluconeogenesi

La gluconeogenesi è un processo molto complesso ed è regolato da molti segnali. Il glucagone è un ormone che ha un ruolo chiave nella promozione della gluconeogensi, giacché - attraverso essa - è possibile aumentare la glicemia, biosintetizzando glucosio da immettere nel torrente sanguigno. L'insulina, viceversa, inibisce la gluconeogenesi, rallentando - di fatto - la biodisponibilità di glucosio ematico.

Normalmente, l'apporto glucidico fornito attraverso l'alimentazione è sufficiente da inibire la gluconeogenesi che, per la natura stessa della via, è espressa qualora vi fosse un deficit alimentare. In questo caso, gli enzimi della via metabolica sono attivati rendendo possibile la sintesi di nuovo glucosio.

Tappe biochimiche

Le tappe che portano alla formazione di glucosio a partire da elementi non gluicidici sono, in linea di riassuntiva, simili a quanto operato nella glicolisi, ad eccezione di alcune tappe che, nella glicolisi, sono irreversibili.

Tappa 1: Carbossilazione del piruvato

Reagente: Piruvato
Prodotto: Ossalacetato
Tipo di reazione: Carbossilazione
Enzima coinvolto: Piruvato carbossilasi (biotina dipendente)
Catalizzatore coinvolto: Mg⁺⁺
Localizzazione: Mitocondrio

La prima reazione della neogluconogenesi avviene all'interno del mitocondrio dove il piruvato viene carbossilato ad ossalacetato. L'enzima piruvato carbossilasi richiede biotina. Dopo la reazione si forma l'ossalacetato che è un alpha-chetoacido.

Idrogenazione dell'ossalacetato

Reagente: Ossalacetato
Prodotto: Malato
Tipo di reazione: Idrogenazione
Enzima coinvolto: Malato deidrogenasi
Catalizzatore coinvolto: Nessuno
Localizzazione: Mitocondrio

Nella seconda reazione avviene una idrogenazione dell'ossalacetato per formare malato.L'ossalacetato, infatti, avrebbe difficoltà nel fuoriuscire dal mitocondrio e per questo motivo è convertito in malato che passa la membrana mitocondriale in modo più agevole. Il malato fuoriesce dal mitocondrio ed entra nel citosol.

Tappa 3: Deidrogenazione del malato

Reagente: Malato
Prodotto: Ossalacetato
Tipo di reazione: Deidrogenazione
Enzima coinvolto: Malato deidrogenasi
Catalizzatore coinvolto: Nessuno
Localizzazione: citoplasma

Nella terza reazione il malato è deidrogenato a ossalacetato. Questa reazione è sostanzialmente irreversibile ed è operata all'interno del citosol in quanto il malato è stato portato fuori dal mitocondrio.

Tappa 4: Decarbossilazione dell'ossalacetato

Reagente: Ossalacetato
Prodotto: Fosfoenolpiruvato
Tipo di reazione: Idrogenazione
Enzima coinvolto: Fosfoenolpiruvato carbossichinasi
Catalizzatore coinvolto: Nessuno
Localizzazione: Citosol

La quarta reazione vede l'enzima fosfoenolpiruvato carbossichinasi catalizzare la reazione di decarbossilazione dell'ossalacetato in fosfoenolpiruvato. Il gruppo fosforico legato al carbonio numero 2 del fosfoenolpiruvato viene ceduto dal GTP

Tappa 5: Idratazione del fosfoenolpiruvato

Reagente: Fosfoenolpiruvato
Prodotto: 2-fosfoglicerato
Tipo di reazione: Idratazione
Enzima coinvolto: Fosfopiruvatoidratasi
Catalizzatore coinvolto: Nessuno
Localizzazione: Citosol

L'idratazione del fosfoenolpiruvato porta alla formazione del 2-fosfoglicerato.

Tappa 6: Mutasi del 2-fosfoglicerato

Reagente: 2-fosfoglicerato
Prodotto: 3-fosfoglicerato
Tipo di reazione: Mutasi
Enzima coinvolto: Fosfogliceromutasi
Catalizzatore coinvolto: Nessuno
Localizzazione: Citosol

L'enzima fosfogliceromutasi catalizza la mutazione del 2-fosfoglicerato in 3-fosfoglicerato. Il gruppo fosforico passa dal carbonio carbonio numero 2 al carbonio numero 3.

Tappa 7: Fosforilazione dell'1,3-bisfosfoglicerato

Reagente: 3-fosfoglicerato
Prodotto: 1,3-bisfosfoglicerato
Tipo di reazione: Fosforilazione
Enzima coinvolto:  Chinasi fosfoglicerato
Catalizzatore coinvolto: Nessuno
Localizzazione: Citosol

La fosforilazione del 3-fosfoglicerato avviene grazie all'enzima chinasi fosfoglicerato che trasferisce un gruppo fosforico dall'ATP al suo substrato.

Tappa 8-a: Idrogenazione dell'1,3-bisfosfoglicerato

Reagente: 1,3-bisfosfoglicerato
Prodotto: Gliceraldeide-3-fosfato
Tipo di reazione: Idrogenazione
Enzima coinvolto:  Gliceraldeide-3-fosfato deidrogenasi
Catalizzatore coinvolto: Nessuno
Localizzazione: Citosol
La deidrogenazione del 1,3-bisfosfoglicerato porta alla formazione della gliceraldeide-3-fosfato.

Tappa 8-b: Isomerizzazione della gliceraldeide 3-fosfato

Reagente: Gliceraldeide-3-fosfato
Prodotto: Diidrossiacetone fosfato
Tipo di reazione: Isomerizzazione
Enzima coinvolto:  Triosofosfato isomerasi
Catalizzatore coinvolto: Nessuno
Localizzazione: Citosol

La gliceraldeide-3-fosfato viene isomerizzata, per mezzo dell'enzima triosofosfato isomerasi, nello zucchero Diidrossiacetone fosfato.

Tappa 9: Condensazione della gliceraldeide 3-fosfato

Reagente: Gliceraldeide-3-fosfato, Diidrossiacetone fosfato
Prodotto: Fruttosio-1,6-bisfosfato
Tipo di reazione: Condensazione
Enzima coinvolto:  Triosofosfato isomerasi
Catalizzatore coinvolto: Nessuno
Localizzazione: Citosol

La condensazione tra gliceraldeide 3 fosfato e diidrossiacetone fosfato porta alla formazione dello zucchero fruttosio-1,6-bisfosfato.

Tappa 10: Idrolisi del fruttosio-1,6-bisfosfato

Reagente: Fruttosio-1,6-bisfosfato
Prodotto: Fruttosio-6-fosfato
Tipo di reazione: Idrolisi
Enzima coinvolto:  Fruttosio-1,6-bisfosfatasi
Catalizzatore coinvolto: Mg²⁺
Localizzazione: Citosol

L'idrolisi del gruppo fosforico legato al carbonio numero 1 del fruttosio-1,6-bisfosfato, che viene rilasciato sotto forma di fosfato inorganico, porta alla formazione di fruttosio-6-fosfato. Questo passaggio è di fondamentale importanza per l'intero ciclo in quanto è una vera e propria "valvola" di controllo. Sull'enzima fruttosio-1,6-bisfosfatasi agiscono diversi modulatori che possono essere raggruppati in modulatori enzimatici del fruttosio-1,6-bisfosfatasi e, in via più specifica, modulatori ormonali della glicolisi/gluconeogenesi

Tappa 11: Isomerizzazione del fruttosio-1,6-bisfosfato

Reagente: Fruttosio-6-fosfato
Prodotto: Glucosio-6-fosfato
Tipo di reazione: Isomerizzazione
Enzima coinvolto:  Fosfoglucoisomerasi
Catalizzatore coinvolto: Nessuno
Localizzazione: Citosol

Il fruttosio-6-fosfato viene isomerizzato, per mezzo dell'enzima fosfoglucoisomerasi, a glucosio-6-fosfato.

Tappa 12: Isomerizzazione del fruttosio-1,6-bisfosfato.

Reagente:Glucosio-6-fosfato
Prodotto: Glucosio
Tipo di reazione: Isomerizzazione
Enzima coinvolto:  Glucosio-6-fosfatasi
Catalizzatore coinvolto: Mg²⁺
Localizzazione: Citosol

Il glucosio 6-fosfato, nell'ultima reazione della gluconeogenesi, viene idrolizzato dall'enzima glucosio-6-fosfatasi a glucosio. Il fosfato inorganico presente nel carbonio numero 6 viene ceduto all'ambiene endocellulare.

La molecola di glucosio sintetizzata è la tappa finale della gluconeogenesi ed è, in altre parole, una biomolecola glucidica sintetizzata da precursori non glucidici.

Bilancio energetico della gluconeogenesi

La gluconeogenesi è un processo che, dal punto di vista energetico, può essere definito dispendioso ma, per i motivi più volte puntualizzati, risulta essere assolutamente necessario per la vita della cellula stessa. Per formare una molecola di glucosio sono necessarie 2 molecole di piruvato, 4 di ATP, 2 di GTP, 4 di NADH⁺ + H⁺ e 4 di H₂O. L'equazione completa per la sintesi del glucosio partendo dal piruvato è la seguente:

Riassunto

• La gluconeogenesi è una via metabolica che porta alla formazione di glucosio utilizzando diverse molecole.
• Ha il compito di mantenere costante il livelllo di glucosio nel sangue.
• Avviene nelle cellule del fegato e, sebbene in minoranza, nelle cellule del rene.
• Consiste in dodici reazioni.