Integrasi - enzimi

Scritto da Dott. Crisafulli F..
Pubblicato il 13-01-2014 Revisionato il 13-01-2014
Dott. Crisafulli F.

Laureato in biologia, curo da oltre quindici anni siti di informazione scientifica.

Tavola dei contenuti: Struttura - Meccanismo d'azione - Inibitori dell'integrasi - Bibliografia

L'integrasi è un enzima presente nella famiglia dei retrovirus attraverso il quale il DNA virale retrotrascritto è integrato nel DNA dell'organismo ospite. I retrovirus necessitano dell'integrasi poiché, senza questa proteina, sarebbe impossibile l'unione del DNA virale a quello della cellula ospite e, di conseguenza, l'infezione della cellula non potrebbe portare alla formazione di nuovi virioni.

Struttura

Le integrasi virali, con differenze minori, possiedono una struttura simile. La proteina è formata da tre subunità: una regione N-terminale (NTD), una C-terminale (CTD) e un core catalitico (CCD). Il core catalitico assume una tipica conformazione definita "fold dell'RNAsi-H", mentre la regione N-terminale possiede un motivo elica-giro-elica, tipico delle proteine che legano il DNA. Il dominio C-terminale, infine, assume un ripiegamento di tipo SH3, che non sembra essere direttamente coinvolto in alcuna reazione enzimatica, a livello degli aminoacidi costituenti.

Meccanismo d'azione

L'integrasi virale riconosce le sequenze LTR, lunghe ripetizioni di nucleotidi, presenti alle estremità del doppio filamento di RNA virale; su di esse catalizza una iniziale reazione che porta alla formazione di un doppio nucleotide caratteristico, che presenta una estremità ossidrilica libera. In sintesi, la sequenza è di CA-OH a livello delle estremità 3'.

Il secondo compito dell'integrasi virale, è quello di legare le sequenze CA-OH 3' alle estremità 5' del DNA della cellula ospite portando alla formazione di un semi-ibrido che, tuttavia, presenta un gap a livello della porzione non ancora legata. Gli enzimi eucariotici provvedono, successivamente, alla riparazione del DNA appena formato.

Inibitori dell'integrasi

L'inibizione della funzionalità dell'integrasi è un evento chiave per impedire l'inserimento del DNA virale nel DNA cellulare e, di conseguenza, impedire la riproduzione virale. Le ricerche su specifici principi attivi capaci di bloccare o rallentare l'attività dell'enzima sono state amplificate dalla necessità di trovare un sistema capace di contrastare l'attività di HIV. Su questo fronte, anche a seguito di ingenti investimenti, sono state messe a punto alcune molecole capace di bloccare selettivamente le integrasi. Ad esempio, elvitegravir è una molecola recentemente approvata dalla FDA (food and drugs administration) come principio per il trattamento delle infezioni di HIV.

Bibliografia

  1. Recombining the structures of HIV integrase, RuvC and RNaseH. Wey Yang, Thomas A Steiz. Structure, 15 feb 1995, 3:131-134;
  2. Retroviral Integrase Proteins and HIV-1 DNA integration. Lavanya Krishnan and Alan Engelman. J. biol chem, 2012, 287 40858-40866.

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